認識糖尿病與藥物治療

---維持良好血糖控制---

 

什麼是糖尿病?


 

簡單說,糖尿病是一種全身性的新陳代謝異常的疾病,主要是由於體內的胰島素分泌缺乏,不足,或者作用不良,引起醣類、蛋白質和脂肪等營養素的代謝異常,造成血中葡萄糖過多,就經由腎臟,隨著尿液排出體外,造成尿中出現糖份的現象,即我們所謂的「糖尿」。糖尿病的主要臨床表現為多飲、多尿、多食和體重下降(「三多一少」),以及血糖高、尿液中含有葡萄糖。如何診斷糖尿病?主要是靠血液中葡萄糖的濃度而決定。正常成年人空腹血糖為70-110mg/dl,飯後二小時應小於140mg/dl。

世界衛生組織將糖尿病分為四種類型:第1型糖尿病 (type 1)、第2型糖尿病 (type 2)、續發性糖尿病和妊娠期糖尿病 (gestational diabetes),雖然每種類型的糖尿病的癥狀都是相似甚至相同的,但是導致疾病的原因和它們在不同人群中的分布卻不同。

 

糖尿病的種類:


 

1.第1型糖尿病也稱為胰島素依賴型糖尿病,患者病狀通常出現在兒童或青少年時期。可能是一種自體免疫性疾病。在這情況下,身體的免疫系統對體內生產胰島素的β細胞做出攻擊,最終導致體內無法生產胰島素。患者需要注射外源性的胰島素來控制體內的血糖。

 

2.第2型糖尿病也稱非胰島素依賴型糖尿病,常出現在成年人(特別是肥胖症患者)身上,其病症會導致消瘦。病因包括: 胰島素抵抗(insulin resistance),使得身體不能有效地使用胰島素。 胰島素分泌的減少,無法滿足身體所需。

 

3.妊娠期糖尿病(Gestational Diebetes Mellitus,GDM),是周產期的主要併發症之一。可能導致胎兒發育畸形、胎兒宮內窘迫、胎死宮內、新生兒低血糖、巨大兒以及難產或者死產等併發症。

 

4.其他類型糖尿病:一些糖尿病導因有別於第一型,第二型和妊娠糖尿病,這包括:

 β細胞基因缺陷(β細胞分泌胰島素)

 遺傳性胰島素抗拒

 胰臟疾病

 荷爾蒙失調

 

糖尿病的診斷標準:


 

        妊娠24~28周時,若使用兩階段檢測先進行50克的葡萄糖篩檢(口服),若是異常則進行100克口服葡萄糖量(口服)試驗,分別測量空腹、餐後1小時、2小時及3小時的血糖濃度,若有以下情況:

 空腹>95 mg/dl (5.28 mmol/l)

 餐後1小時>180 mg/dl (10.00 mmol/l)

 餐後2小時>155 mg/dl (8.61 mmol/l)

 餐後3小時>140 mg/dl (7.78 mmol/l)

符合其中的兩項或者兩項以上,即可診斷妊娠糖尿病。

 

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口服降血糖藥物的種類


 

胰島素分泌促進劑(insulin secretagogues)

磺醯尿素(sulfonylureas)

Glinides (又稱Meglitinides類似物)

胰島素敏感劑 (insulin sensitizer)

雙胍類 ( Biguanides)

Glitazones (Thiazolidinediones, TZD)

阿爾發-葡萄糖甘酶抑制劑(α-glucosidase inhibitor )

二肽基肽酶抑制劑(DPP-4 Inhibitor)

GLP-1(glucagon-like peptide-1)

鈉-葡萄糖共同轉運蛋白2(SGLT2)抑制劑

 

       當前糖尿病的藥品種類,包括它們使用的方式,上市的年代,以及降血糖的效果。 改善血糖的效果是根據糖化血色素(HgbA1C, 簡稱 A1C)減少的幅度而定。糖化血色素下降越多,意味著降血糖的效果比較強。 由這可以看出,目前共有九大類的降糖藥,是口服劑型。效果較為明顯的藥物,大都是早期研發較傳統的降糖藥, 也是目前使用較普遍,開單量較多的磺醯脲素類(sulfonylureas)、 雙胍類(biguanides)及胰島素。 嚴格來說,近十幾年來研發上市的新藥,降血糖效果都比傳統的略差一點。

  胰島素從1921年被應用到臨床治療以來,經過這80多年來的演變,胰島素的純度、 組成分都已獲得巨大且顯著的進步。其中最重要的里程碑是由牛種、豬種胰島素,經由生物科技方法, 改換成和人類胰島細胞所分泌結構完全相同的人種胰島素。此外近10年來,更有改良人種胰島素, 而研發上市的同工胰島素(insulin analogs)。

  這一類胰島素是將人種胰島素中幾個胺基酸序列加以改變,或是在人種胰島素中再增加幾個胺基酸, 亦或在胰島素分子後面加上一長鏈脂肪酸,使胰島素作用更快速或作用時間更延長。 同時胰島素注射器也改進很多,從針頭的改良,針筒的容量,到筆型注射器及可拋式胰島素注射器的研發, 大大減少使用胰島素的不舒適和不方便性。

依照胰島素作用時間可分為四大類:


 

1)速效或超短效: 藥品有 lispro, aspart。 

2)短效: 藥品有 regularinsulin。

3)中效: 藥品有 NPH,lente。  

4)長效: 藥品有 ultralente,glargine(lantus)           

  insulin detemir(levemir)。

 

此外,預先混合中、短效胰島素的藥品如 mixtard或中、速效如 novomix, novolog mix, 使許多接受胰島素治療的病人,省掉分開抽取胰島素的不方便性。

  Sulfonylureas 的歷史也不短。1946年第一代產品上市後,之後在1970年代有第二代上市, 1990年代有第三代上市,其特點是長效,不管一天服用劑量多寡都可一天服用一次,因而大大增加它的方便性。 目前常使用的 glibenclamide 5mg(euglucon, daonil, gliben);gliclazide 80 mg(diamicron); glipizide 5mg(minidiab, glidiab)皆屬第二代。gliclazide MR 30mg(diamicron MR, diamin MR);glimepiride 2mg(amaryl, glucosafe)皆屬第三代。 這一類藥物是口服藥物效果較強的一種,但是在肝腎功能異常時得非常小心使用,因為很容易引發低血糖反應。 一般而言,在腎功能已經減少到某種程度後,這類藥物就不宜繼續使用。

   Biguanide 類藥物, 目前只有一種叫 metformin 500mg/850mg(glucophage, glucomine), 它也有長效型劑型 metfromin XR(glucophage XR, ansure)。 美國糖尿病學會經過討論後,近年來的治療指引建議用它作為首選降血糖藥物。 不過它的腸胃道副作用例如:噁心、軟便、輕瀉等,較為明顯,有部分病人無法忍受較高劑量。 有腎功能不良、休克、鬱血性心衰竭的病人也不宜使用,因為有可能產生一種嚴重的併發症叫乳酸中毒。

  α-glucosidase inhibitors 類藥物,會抑制葡萄糖寡醣在腸胃的分解, 減少葡萄糖從腸胃道吸收,因而降低葡萄糖濃度。它的副作用是腹鳴、加快腸蠕動、增加腸氣排放, 因此使用者會在公共場所發生很尷尬的事。在有低血糖時,不能同時服用,避免延長低血糖恢復的時間。

  胰島素增敏劑是近年研究最多的降糖藥,又簡稱為 TZD 類藥物或 glitazone 類藥物。 目前使用的有 rosiglitazone 2mg(avandia) 和 pioglitazone 30mg(actos)。這一類藥物除了有降血糖效果外, 研究中還發現它有抗發炎和抗血管粥腫塊形成的效果,這兩者都和血管栓塞有關。 此外,有些學者主張 TZD 類藥物或 metformin 可和胰島素搭配使用, 也許可減少胰島素注射的次數或劑量。TZD 類藥物也有一些缺點, 例如:體重增加、水腫等。有些病人在服用初期會合併肝功能異常,因此使用後3至6個月間最好至少檢查肝功能一次。 在心衰竭或曾有鬱血性心衰竭病史的糖尿病患者,不得使用此種藥物治療糖尿病。 近年來有些研究分析提及這類藥物可能對更年期後婦女,會增加骨折的機會。雖然這個現象尚未達成一致的結論, 並且一些這一兩年內 TZD 藥物的長期研究也沒有發現這個現象, 但是站在保護病人的角度,建議使用這些藥物時仍然要保持高度警戒。

  Glinides 類藥物作用和 sulfonylureas 類藥物相似, 雖然它降血糖的效果不如 sulfonylureas,但是在腎功能減低時, 卻是仍然可以使用的口服藥物。它有一個特點,就是作用快、代謝快、療效短, 因此,有「用餐才服藥」的特性。使用時若病人因某些原因耽誤一餐,就可以暫時跳過一次不用服藥。 這種藥品必須每餐服用,對某些患者就稍嫌不方便。 目前這類藥品有 repaglinide 1mg(novonorm), nateglinide 120mg(starlix)兩種。

  GLP analogues(目前僅有 exenatide), amylin analogues(目前僅有 pramlintide) 和 DPP-4抑制劑都是2005年以後的新藥。前二者都需皮下注射,使用上不太方便, 而且治療效果又不如胰島素顯著。當然 GLP analogues不像胰島素使用後會增加體重, 它反而會減少體重。此外,GLP analogues 也有抑制昇糖素分泌和延長胃排空的作用, 這些附加的作用將來對糖尿病的影響,有待日後更多的臨床研究去證實。

  GLP-1 全名是 glucagon-like peptide-1, 是腸胃道荷爾蒙 incretin(譯為腸泌素)中的一種。 主要在我們進食後,它從腸胃道分泌出來,去加強胰島素的分泌。但是腸泌素壽命很短, 在體內很容易被一種酶—DPP-4(dipeptidylpeptidase-4) 分解而失去功用。DPP-4抑制劑的研發彌補了這個作用, 阻止腸泌素受到快速分解破壞,延長糖尿病者 GLP-1 存在時間, 進而幫助胰島素的分泌,達到降低血糖的功能。目前 DPP-4 抑制劑類藥品有已上市的 sitagliptin(januvia) 和等待核准上市的 vildagliptin(galvus)。 前者健保已核准給付,在門診若病情需要,可以和醫師討論是否開始使用。 DPP-4 抑制劑藥物另外一個稱呼就是 gliptins 類降糖藥。

第二型鈉-葡萄糖共同運輸蛋白抑制劑(Sodium-Glucose Co-transporter 2 Inhibitors,SGLT-2抑制劑)可以提供一種新的治療路徑:腎的主要功能就是將可以再利用的物質吸收回身體,並把廢物和多餘的水分排出去而形成尿液。而再吸收的許多物質當中,也包含了葡萄糖,因此會進到血液裡增加糖份。為了不要讓糖尿病友的腎臟回收這麼多的糖,因此新藥的功能主要是來阻擋這再吸收的過程,利用增加腎臟葡萄糖排泄方式來達到控制血糖的目標。

  口服降糖藥中尚有一類,就是把兩種藥理作用不同的口服藥,合成一顆, 亦即複方降糖藥(combo hypoglycemic agent), 這些藥品有 glibenclamide/metformin,rosiglitazone/metformin,glimepiride/metformin, pioglitazone/metformin,pioglitazone/glimepiride 和 sitagliptin/metformin 等。

 

  總而言之,糖尿病的治療在最近十多年來多出了許多可供選擇的藥物。 站在醫師和病人的角度而言,治療方式不外乎三種:純口服藥物,合併口服藥物和胰島素,以及胰島素治療。 那一種方式的治療對血糖控制最有效,是因人而異的。不過糖尿病是終身疾病,既然要治療, 醫師就須根據病人情況,選擇最佳治療方式,病人要能絕對配合,期使糖尿病的控制藉由藥物的使用達到理想範圍。

  美國糖尿病學會專家學者根據現有研究報告開會後,一致建議胰島素的治療可以儘早開始, 但是他們也沒有反對當口服藥物使用到最大極限(三種口服藥,每種皆達最大劑量), 且血糖仍無法達到理想控制時,才加入胰島素控制血糖(參見附圖)。 根據在英國的一項長期大型研究(UKPDS), 初期口服降糖藥能將血糖穩定地控制至理想範圍,一段時間後,效果似乎會逐漸減弱, 血糖和糖化血色素會逐漸上升,意即血糖的控制會逐漸變得不甚理想。 這不是產生抗藥性,但醫學界迄今也提不出合理的解釋。因此,部份使用口服降糖藥的糖尿病患者, 在治療一段時間後,隨著患病時間的延長,最終必須改為胰島素治療。站在醫師的立場, 誠懇呼籲糖尿病病友不要懼怕胰島素,面對它、接受它,畢竟胰島素仍是一個能控制血糖在理想狀態的有效藥物。

 

藥  名

服用途徑

上市年代

單一治療降低糖化血色素程度(%)

胰島素(Insulin)

皮下注射

1921

≧ 2.5

磺醯脲素類*(Sulfonylureas)

口服

1946

1.5

雙胍類(Biguanide)

口服

1957

1.5

α–葡萄糖苷酶抑制劑
(α–Glucosidase inhibitors)

口服

1995

0.5-0.8

胰島素增敏劑(Thiazolidinediones)

口服

 

0.8-1.0

Troglitazone**

 

1997

 

Rosiglitazone

 

1999

 

Pioglitazone

 

1999

 

Glinides 類(Glinides)

口服

1997

1.0-1.5

GLP 同功類(GLP analogues)

皮下注射

2005

0.6

Amylin 同功類(Amylin analogues)

皮下注射

2005

0.6

DPP-4 抑制劑(DPP-4 inhibitors)

口服

2006

0.5-0.9

吸入型胰島素***
(Inhaled insulin)

氣管吸入

2006

1.5

 

GLP: glucagon-like peptide, DPP-4: dipeptidyl peptidase-4。
* 目前上市中單一種類藥物品項最多的降糖藥。
** Troglitazone 於 1977 年上市後因肝毒性太強,6個月後就下市。
*** 吸入型胰島素於2007年,上市公司決定不再生產。

 

 

 

 

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